真實世界證據(jù)的價值體現(xiàn)在中藥上市后再評價的方方面面，尤其在明確藥物臨床定位、完善安全性信息、確定臨床劑量、開展藥物經(jīng)濟學研究方面更加突出。

中成藥行業(yè)正處于前所未有之

大變革之中

      由于歷史原因，我國中成藥行業(yè)長期無序發(fā)展，導致行業(yè)整體水平低、產(chǎn)品競爭力差、國際市場份額小。中國工程院院士、中央文史館館員王永炎將之概括為“多、小、散、亂、全”。目前我國中成藥品種近9千種，批號近6萬個，生產(chǎn)廠家近4千家，行業(yè)集中度低，此謂之“多”；行業(yè)集中度低，則無法孕育大企業(yè)，也無法研發(fā)大品種，此謂之“小”；眾多小企業(yè)各自為戰(zhàn)，難以形成合力，此謂之“散”；企業(yè)和產(chǎn)品過多，良莠不齊，監(jiān)管難度大，此謂之“亂”；企業(yè)產(chǎn)品種類多，低水平重復，產(chǎn)品缺少深入研發(fā)，此謂之“全”。多、小、散、亂、全，互為因果，形成惡性循環(huán)，嚴重制約了行業(yè)發(fā)展。

      打破惡性循環(huán)，在供給側(cè)結(jié)構(gòu)性改革的推動下，制藥企業(yè)的并購重組正如火如荼地進行。這是一場極為慘烈的競爭，參照歐美，我國中成藥的市場集中度或須提高4～5倍，至少過半企業(yè)須以各種方式離場。而要在這場競爭中勝出，培育細分市場首選的過硬品種是必然選擇。

      信息革命推平了世界，導致產(chǎn)品在全球范圍內(nèi)的充分競爭。以往靠著滿足區(qū)域內(nèi)醫(yī)療需求而勉強茍活的制藥企業(yè)，不得不面對來自全國乃至全球的激烈競爭。這是普通品種生存下去的巨大挑戰(zhàn)，卻也是好的品種做大做強的重大機遇。在這一背景下，企業(yè)必須擯棄“全”的思維，篩選出研究基礎好、市場潛力大的品種，重點投入、深度研發(fā)，將之培育成細分市場的首選品種。

      這需要設計嚴謹、實施嚴格、結(jié)果可信的上市后臨床再評價研究，需要經(jīng)得起考驗的再評價循證證據(jù)；毫無疑問，真實世界證據(jù)是重要的組成部分。

     美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上刊文指出：“真實世界證據(jù)與其他證據(jù)的本質(zhì)區(qū)別不在于研究方法和試驗設計，而在于獲取數(shù)據(jù)的環(huán)境，即真實世界研究的數(shù)據(jù)來源于醫(yī)療機構(gòu)、家庭和社區(qū)，而非存在諸多嚴格限制的科研場所。”從這一角度來看，中成藥臨床研究的需求與真實世界證據(jù)的特點完美契合。正常情況下，中成藥上市前都要開展嚴格的隨機對照試驗（RCT），以明確其效力。但是，由于RCT在“嚴格限制的科研場所”開展，其結(jié)果并不一定適用于“醫(yī)療機構(gòu)、家庭和社區(qū)”等真實的醫(yī)療環(huán)境。因此上市后研究以真實世界研究為主。

      真實世界證據(jù)的價值體現(xiàn)在中藥上市后再評價的方方面面，但在明確藥物臨床定位、完善安全性信息、確定臨床劑量、開展藥物經(jīng)濟學研究方面其價值更加突出。

                發(fā)現(xiàn)適應癥，明確臨床定位

      臨床定位寬泛是中成藥的普遍問題，一方面導致中成藥同類藥物眾多，缺少差異競爭，一方面導致中成藥療效不突出，對臨床決策的支撐不足，也有可能因此引入安全性風險，導致不良反應增加。中醫(yī)藥的特點是從臨床中來，到臨床中去，臨床實際應用的數(shù)據(jù)是中成藥臨床精準定位的最根本依據(jù)。

     美國國會通過的《21世紀治療法案》中明確指出真實世界證據(jù)可用于擴展已獲批藥物的適應癥，但因觀察性研究無法消除未知混雜因素的影響，且常采用回顧性數(shù)據(jù)收集策略，容易產(chǎn)生偏倚，故在判斷有效性時應慎重。實踐中，常可通過真實世界研究發(fā)現(xiàn)臨床定位線索，再通過RCT進一步確證。

      以治療心腦血管疾病的活血化瘀類中成藥為例，種類繁多，上百種中成藥功能主治基本類似，同質(zhì)化現(xiàn)象十分嚴重。

      開展真實世界大樣本觀察性研究發(fā)現(xiàn)，某品種在臨床中既用于腦血管病，也用于心血管病，但都只用于病程中的某個階段；進一步研究發(fā)現(xiàn)，兩種疾病的病程發(fā)展過程中該階段的病理環(huán)節(jié)相同；這種既符合現(xiàn)代醫(yī)學理論又與中醫(yī)藥學異病同治理論相一致的結(jié)果成為品種臨床定位的重要線索，于是品種擁有了十分鮮明的產(chǎn)品特色，從眾多競品中脫穎而出。又比如真實世界的大樣本觀察性數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，使用某品種的冠心病患者中有相當比例合并抑郁癥，而真實世界有效性研究也提示，與同類藥物相比，該藥對于冠心病合并抑郁癥的患者療效更優(yōu)；分析處方發(fā)現(xiàn)，該品種除活血化瘀之處，其組方也符合中醫(yī)藥學疏肝解郁的治療大法，因此臨床定位于治療冠心病的同時改善冠心病患者的不良情緒，也實現(xiàn)了差異化競爭。

明確安全性信息，完善說明書

      中成藥說明書普遍簡單，其中“不良反應”、“禁忌”、“注意事項”、“藥物相互作用”項下常因缺乏研究而標為“尚不明確”，這給臨床應用造成困擾，也成了中成藥納入醫(yī)保、基藥，或進入國際市場的絆腳石。中成藥上市前的研究，由于樣本量小、研究周期短、研究對象單一、合并疾病和合并用藥嚴格限制、用法用量規(guī)范，一般只能收集到較少的安全性信息，對藥品說明書的支撐不足。中成藥在真實情況下和廣泛人群中應用的安全性，只能通過真實世界研究來獲得。

      近年來，行業(yè)開展了數(shù)十個中成藥的真實世界安全性研究，通過登記注冊式醫(yī)院集中監(jiān)測前瞻性收集安全性數(shù)據(jù)，并分析國家藥品不良反應監(jiān)測中心自發(fā)呈報系統(tǒng)的回顧性數(shù)據(jù)，將主動監(jiān)測和被動監(jiān)測結(jié)合起來，為產(chǎn)品說明書安全性信息的完善提供了大量翔實數(shù)據(jù)。

為明確用藥劑量提供依據(jù)

      藥品說明書對劑量的規(guī)定一般來源于新藥的臨床試驗，而新藥臨床試驗采取的劑量主要依據(jù)動物實驗。一方面實驗動物與人在生物學上就存在較大差異，另一方面不同人群、不同疾病用藥劑量也可能不同，因此有時候說明書的劑量與臨床實際劑量并不完全吻合。通過真實世界研究，發(fā)現(xiàn)中成藥臨床實際劑量使用的規(guī)律，并謹慎、恰當?shù)卦u價其合理性，對于指導臨床醫(yī)生合理用藥，從而提高療效和減少安全性風險意義重大。

     比如某中藥注射劑品種規(guī)定了成人劑量和以公斤體重計的兒童用藥劑量，但開展真實世界醫(yī)療電子數(shù)據(jù)分析時發(fā)現(xiàn)成人臨床實際用藥劑量低于說明書推薦劑量；在對兒童體重與實際用藥劑量的研究中發(fā)現(xiàn)，兒童用藥劑量也低于說明書推薦劑量。于是該藥基于真實世界數(shù)據(jù)，構(gòu)建了兒童用藥的體重-劑量曲線，開展了基于療效和安全性的受益-風險評估，為明確該藥臨床用藥劑量提供了扎實的數(shù)據(jù)基礎。

開展藥物經(jīng)濟學評價

     以往的藥物經(jīng)濟學評價數(shù)據(jù)多來自于新藥研發(fā)時的RCT。如前所述，其結(jié)果內(nèi)部真實性較高，但外推性一般，藥物在臨床實際中的治療效果可能并沒有新藥臨床試驗中所證實的效力那么高。真實世界的研究往往不是效力的研究，但是能反應藥物臨床效果、效用或效益，是藥物經(jīng)濟學真正關注的結(jié)局。

      藥物經(jīng)濟學的成本包括了直接成本、間接成本和隱性成本，RCT基本上只能收集到直接醫(yī)療成本，而直接非醫(yī)療成本、間接成本、隱性成本都或多或少與真實用藥情況下的患者群體特點相關，往往都需要通過真實世界研究來獲得。因此在真實世界研究中開展藥物經(jīng)濟學評價更貼近臨床實際，對于醫(yī)保、基藥而言其循證證據(jù)更有價值。

      總之，打破中成藥行業(yè)“多、小、散、亂、全”格局，培育具有市場競爭力的中成藥大品種，真實世界研究將起到巨大的推動作用。中醫(yī)藥行業(yè)對于真實世界研究的探索早已有之，推薦中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所謝雁鳴首席研究員等主編、人民衛(wèi)生出版社出版的《中醫(yī)藥大數(shù)據(jù)與真實世界》一書。該書系統(tǒng)介紹了在大數(shù)據(jù)的時代背景下開展中醫(yī)藥真實世界研究的理論、方法、技術，并附有大量實例，可為相關研究提供借鑒。

     （作者謝雁鳴、王志飛單位為中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所）